보조 면역요법에서 확립된 간암의 억제: 명반은 항을 유발합니다

Aug 14, 2023

Scientific Reports 5권, 기사 번호: 17695(2015) 이 기사 인용

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수지상 세포 기반 면역요법은 인간의 악성 종양과의 싸움에서 새로운 무기입니다. 인간을 대상으로 한 최근 실험과 모델 동물을 대상으로 한 연구 작업은 다양한 수준의 성공을 보여주어 임상적 사용에 대한 큰 잠재력을 시사합니다. 프로토콜은 다양하지만 이 치료 범주의 일반적인 계획은 항원 제시 및 세포 면역을 증가시키기 위한 목적으로 수지상 세포의 활성화를 포함합니다. 따라서 면역보조제의 적절한 사용이 연구의 핵심 주제이다. 우리는 가장 널리 사용되는 인간 보조제인 명반을 H22 간암종을 보유한 생쥐에 주사하면 동물 생존 기간이 연장되고 종양 성장이 크게 감소한다는 예상치 못한 발견을 보고합니다. 이 효과는 증가된 특정 CD8+ T 세포 활성화 및 염증 환경과 관련이 있었지만 명백한 부작용은 최소화되었습니다. 우리의 연구 결과는 특정 확립된 종양에서 단독으로 보조제를 사용하면 동일한 표적에 대해 보호적인 숙주 면역 활성화를 유발할 수 있으며, 이는 새로운 암 면역 요법의 개발에 가치가 있을 수 있음을 시사합니다.

암의 면역요법은 최근 몇 년 동안 생물의학적 혁신 중 하나로 간주되어 왔습니다1. 면역요법의 목표는 숙주 면역 반응을 불러일으켜 최적의 경우 신생물을 제어하고 근절하는 것인데, 이는 기존 종양 치료와 달리 부작용이 적고 안전합니다. 현재 이 범주에 따라 1,000개 이상의 임상 시험이 수행되고 있습니다2(www.clinicaltrials.gov에서 추출한 데이터). 그중에서도 입양 세포 이식(ACT), 면역 체크포인트 차단 및 수지상 세포 기반 백신이 가장 집중적으로 연구되고 있습니다3,4,5.

향후 감염원과의 만남에 대비하여 숙주 면역 반응을 유도하는 예방적 백신 접종과 달리, 암 면역요법은 종양 세포에 잘못 존재하거나 과도하게 발현되는 항원에 대한 내성 상태를 깨뜨리는 것입니다6. ACT는 생체 내 억제 인자가 없는 상태에서 종양 항원에 의해 자극된 숙주 T 세포의 시험관 내 확장과 종양의 세포용해 및 세포사멸 유도를 위해 이러한 세포를 숙주에 재주입하는 것과 관련됩니다7,8. 보다 최근의 노력은 종양 항원 특이적 수용체가 주입된 림프구에서 발현되어 보다 강력한 인식을 제공하는 생물의학 공학 기술을 적용합니다9,10. 면역 체크포인트 차단은 특히 세포 표면 음성 면역 조절 인자의 신호 전달을 통해 암 조직이 면역 검출로부터 자신을 보호하기 위해 사용하는 몇 가지 일반적인 전략을 활용합니다. CTLA-4에 대한 항체는 전이성 흑색종 치료에 성공적으로 사용되었습니다11,12,13. PD-1/PD-L1 신호 전달을 차단하면 유두종 바이러스로 인한 악성 병변 및 기타 고형 종양 목록을 치료하는 데에도 큰 효능이 있는 것으로 나타났습니다3,14. 이러한 프로토콜은 큰 잠재력을 갖고 있지만 위험이 없는 것은 아닙니다. ACT는 항원 식별의 어려움과 면역 세포 확장의 기술적 어려움을 겪고 있으며15,16, 체크포인트 차단은 제한된 수의 고형 종양에만 적용 가능하며10 대장염 및 피부염을 포함한 자가면역과 종종 관련이 있습니다17,18. 항원 제시의 강도와 폭을 증가시키는 것을 목표로 하는 DC 기반 면역 요법은 여전히 ​​유효한 대안입니다.

수지상 세포는 위험 신호가 없을 때 말초 관용 유도 메커니즘 역할을 하는 T 세포에 숙주 내인성 항원을 지속적으로 제시합니다. 종양 항원은 이러한 맥락에서 제시됩니다. 종양 환경에서는 종양 관련 대식세포와 TGFβ20,21,22와 같은 억제 사이토카인을 포함하여 추가적인 음성 조절이 종종 존재합니다. 이 경우 보조제는 DC 활성화를 유발하는 데 매우 중요합니다. TLR/NLR, 식세포작용 유도 또는 DC 막 변경을 통해 효과를 발휘하는 보조제는 종종 강력한 DC 활성화를 유도하여 강력한 항원 제시, 보조자극 분자의 발현 및 염증성 사이토카인의 분비를 유도합니다24,25,26. DC 기반 백신은 대략 세 가지 범주로 나눌 수 있습니다. 숙주로부터 분리되거나/및 시험관 내에서 확장된 DC는 보조제의 존재 하에 종양 항원(에피토프 펩타이드 또는 자가 종양 용해물)을 로딩하고 숙주에 다시 주입할 수 있습니다27,28. 보다 표적화된 접근법은 생체 내에서 DC를 특이적으로 유인하기 위해 GM-CSF를 발현하도록 조작된 종양 세포를 사용합니다. 최근에는 더 나은 표적화를 위해 종양 항원이 DEC205, DNGR1, CD40 등과 같은 DC 표면 마커를 특이적으로 인식하는 항체에 융합되어 종종 추가 보조제 없이도 면역 반응을 달성합니다30,31,32. 가장 기본적/수동적 프로토콜은 DC가 자극 시 해당 항원을 포착하고 제시할 것이라는 희망으로 보조제와 혼합된 종양 항원을 사용합니다. 개념적으로, 확립된 종양의 항원은 DC에 의해 지속적으로 제시되어 DC 활성화가 없을 때 면역 관용을 일으키기 때문에 이론적으로 DC의 적절한 자극은 억제를 역전시키고 종양 면역을 유발할 수 있습니다.