고급 당화 말단 수용체

Aug 04, 2023

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 824(2022) 이 기사 인용

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포유류에서는 전문 식세포와 비전문 식세포(NPP)가 모두 식세포작용을 수행할 수 있습니다. 그러나 제한된 표적은 NPP에 의해 식균되므로 메커니즘은 불분명합니다. 우리는 효모 Saccharomyces cerevisiae의 포자가 NPP에 의해 효율적으로 내부화된다는 것을 발견했습니다. 이 현상을 분석하면 세포질 RNA 종에서 유래된 RNA 단편이 포자 벽에 부착되고, 이러한 단편이 포자 내재화를 유도하는 리간드 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. 또한, 우리는 다중리간드 수용체인 RAGE(고급 당화 최종 생성물에 대한 수용체)가 NPP에서 식세포작용을 매개한다는 것을 보여줍니다. RAGE 매개 식세포작용은 포자에 의해 고유하게 유도되지 않지만 NPP가 RAGE 리간드를 포함하는 거대분자를 내재화하는 고유 메커니즘입니다. 실제로 폴리뉴클레오티드, HMGB1 또는 히스톤(소 혈청 알부민은 아님)으로 표지된 인공 입자가 NPP에 내재화됩니다. 우리의 연구 결과는 다양한 거대분자가 내재화를 목표로 하는 과정인 NPP에 의한 식세포작용의 분자적 기초에 대한 통찰력을 제공합니다.

다양한 진핵 세포는 큰 입자(직경 0.5μm 이상)를 삼켜 식세포작용이라는 세포내이입 과정을 통해 내부화할 수 있습니다1. 포유류에서는 식세포작용을 수행하기 위해 한 종류의 세포가 진화했습니다. 대식세포, 호중구, 수지상 세포를 포함한 이러한 세포를 전문 식세포라고 합니다1. 그러나 전문적인 식세포 외에도 식균 작용은 상피 세포, 섬유 아세포 및 종양과 같은 다른 많은 세포에서 발생합니다. 이러한 세포를 비전문 식세포(NPP)라고 합니다2,3,4,5. 전문 식세포에 비해 NPP에 의해 내재화된 거대분자의 범위는 제한적입니다3. 그럼에도 불구하고, 대식세포가 결핍된 마우스를 사용한 연구에서는 적어도 세포사멸 세포 제거에 대해 NPP와 대식세포 사이의 기능적 중복성이 입증되었습니다6,7. 그러나 부분적으로 분자 메커니즘이 제대로 이해되지 않았기 때문에 NPP에 의한 식세포 작용의 생리적 역할을 탐구하기 위한 연구는 거의 수행되지 않았습니다.

세포는 식균작용 또는 거대음작용을 통해 큰 입자를 내부화할 수 있습니다1. 거대음작용은 세포외 분자가 세포 내에서 무작위로 내부화되는 과정입니다. 대조적으로, 식균작용은 수용체 및 리간드에 의해 유도된 세포내이입 과정입니다1. 따라서 이 과정에서 특정 리간드가 분리된 입자는 내부화의 대상이 됩니다. Fcγ 수용체, 인테그린, 스캐빈저 수용체와 같은 다양한 식세포 수용체가 전문 식세포에서 발견됩니다8. 일반적으로 식세포 수용체는 특정 리간드에 결합하여 활성화되며, 이는 액틴 세포골격을 재구성하여 원형질막을 변형시킵니다. 원형질막이 표적 입자 주위로 확장되면 식세포 수용체는 표적 입자에 제시된 리간드에 순차적으로 결합합니다. 결국, 표적 입자는 원형질막에 의해 삼켜지고 식세포1내재화됩니다. 내부화된 입자는 포식소체(phagosome)라고 불리는 막 결합 구조로 구획화되어 있으며, 이는 리소좀과의 융합을 통해 포식리소좀으로 성숙됩니다9.

우리 연구의 한 가지 목적은 효모 Saccharomyces cerevisiae의 포자를 미세 입자로 사용하는 것입니다. 효모 포자는 이배체 세포가 기아 조건에서 배양될 때 생성되는 휴면 및 스트레스 저항성 세포 형태입니다. 포자 형성은 모세포 내부에서 발생하며, 감수 분열을 통해 생성된 4개의 핵은 포자 원형질막과 포자 벽으로 개별적으로 둘러싸여 있습니다. 이 과정을 통해 모세포는 4개의 포자를 포함하는 자낭이 됩니다. 영양 세포와 달리 포자는 세포(포자) 벽 외부에 디티로신과 키토산 층을 가지고 있습니다12. 키토산은 곰팡이 세포벽에서 흔히 발견되지만, 디티로신 층은 S. cerevisiae 포자벽에서 발견되는 독특한 구조입니다13,14. 디티로신층의 주요 구성성분은 II-비스포르밀 디티로신이다. 이 층의 상세한 구조는 불분명하지만, ll-비스포르밀 디티로신 분자는 아마도 교차 결합되어 키토산 층에 공유 결합된 거대분자를 생성하는 것으로 추정됩니다. 디티로신과 키토산 층은 포자가 환경 스트레스에 저항하도록 만듭니다.