표적 전달 로부르산에 의한 전염증성 대식세포의 대사 재프로그래밍은 류마티스 관절염 증상을 효과적으로 개선합니다

Aug 20, 2023

신호 변환 및 표적 치료 8권, 기사 번호: 280(2023) 이 기사 인용

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류마티스 관절염(RA)은 일반적으로 관절에 영향을 미치는 흔한 만성 염증성 질환입니다. 항RA 허브 Gentiana Macrophylla Pall.의 성분인 로부르산(RBA)이 강력한 항염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 소수성, 표적화 능력 부족, 불분명한 기능 메커니즘으로 인해 의학적 적용이 제한됩니다. 여기에서 우리는 CD44와 엽산 수용체를 모두 표적으로 삼아 히치하이킹 RBA(RBA-NP)를 수행하는 pH 반응성 이중 표적 약물 전달 시스템을 구축하고 그 약리학적 메커니즘을 조사했습니다. 쥐 RA 모델에서 나노캐리어는 RBA를 염증 부위에 효과적으로 전달하고 유리 RBA에 비해 치료 결과를 크게 향상시켰을 뿐만 아니라 염증성 사이토카인 수준을 크게 감소시키고 조직 복구를 촉진했습니다. 다음 분석에 따르면 관절의 M1 대식세포는 RBA에 의해 M2 표현형으로 재프로그램화되었습니다. 전염증성 및 항염증성 대식세포의 균형은 면역 항상성을 유지하고 RA에서 과도한 염증을 예방하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 이러한 재프로그래밍은 항-RA 효과를 담당할 가능성이 높습니다. 또한, 우리는 RBA-NP가 ERK/HIF-1α/GLUT1 경로 차단을 통해 해당과정 수준을 하향 조절함으로써 M1에서 M2 표현형 전환을 유도한다는 것을 밝혔습니다. 따라서 우리 연구는 RBA의 항-RA 효율을 현저히 향상시키는 표적 전달 시스템을 개발했을 뿐만 아니라 에너지 대사 조절을 통해 대식세포를 역으로 재프로그램하는 잠재적인 분자 표적을 식별했습니다.

류마티스 관절염(RA)은 윤활막 염증과 관절 병변으로 특징되는 복잡한 병리학적 진행을 보이는 일반적인 만성 자가면역 질환입니다. 불행하게도 최근 면역 표적 치료법의 발전에도 불구하고 ~40%의 RA 환자는 단일 제제를 사용한 치료에 반응하지 않았습니다. 반면 5~20%는 현재의 모든 약물에 내성을 갖고 있습니다.2,3,4,5,6,7,8 따라서 대체 옵션을 제공하는 새로운 분자 표적 및 항RA 제제에 대한 수요가 높습니다. 천연물은 이러한 과제에 대한 기회를 제공할 수 있습니다. 동남아시아의 RA 치료용 약초인 Gentiana Macrophylla Pall. 추출물의 로부르산(RBA)이 항골관절염, 항염증 및 TNF 관련 증상을 완화시키는 등 강력한 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌습니다.9, 10,11,12,13,14,15 그러나 RA 모델에서는 아직 테스트되지 않았으며 기능적 메커니즘이 불분명합니다. 여기에서 우리는 RBA가 RA 증상을 개선할 수 있으며 그 효과가 국소 대식세포 하위 집단의 변화와 연관되어 있는 것으로 나타났다는 것을 발견했습니다.

대식세포는 중요한 면역 역할을 하는 매우 다양한 식세포입니다.16 대략적으로, 순수 대식세포(M0)는 다양한 자극을 받은 후 고전적인 전염증성(M1) 또는 면역억제성(M2) 대식세포로 분극화될 수 있습니다.17,18,19 놀랍게도, RA 개발 중 M1/M2 비율의 비정상적 증가입니다.20,21 표적 IL-10 유전자 치료법을 사용하여 M1 대식세포를 M2로 재프로그래밍하면 관절염 관련 관절 염증 및 손상을 예방할 수 있습니다.22 따라서 관절 관련 대식세포의 하위 유형을 조작하면 상당한 치료 잠재력을 갖고 있으며 RBA가 M1 대식세포를 재프로그램했다는 가설을 더 그럴듯하게 만듭니다. 따라서 우리는 RBA가 대식세포 하위 집단의 균형을 어떻게 재조정했는지 조사했습니다. 대식세포의 분극화 및 기능은 대사 패턴과 밀접하게 연관되어 있습니다. 일반적으로 M1 대식세포는 염증 유발 반응을 위한 높은 에너지 수요를 충족하기 위해 해당경로를 활용하는 반면, M2 대식세포는 주로 지방산 산화(FAO) 및 산화적 인산화에 의존합니다. OXPHOS) 경로.25 RA가 진행되는 동안 염증이 있는 관절의 대식세포는 M1/M2 비율이 증가하면서 과대사성 해당상태로 전환되는 것으로 보입니다.26 해당작용 억제제 2-DG를 사용하거나 중요한 해당작용 효소를 무너뜨리면 대식세포의 전염증 반응을 억제할 수 있습니다. 27 따라서, 대식세포는 대사 모드를 전환함으로써 재프로그램될 수 있는 것으로 보입니다. 실제로 우리는 RBA가 종양 관련 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPKs) 계열의 구성원이자 저산소증 유도 인자-1α(HIF-1α)의 상류 활성자인 세포외 조절 단백질 키나아제(ERK)를 자극할 수 있음을 발견했습니다.28 ,29,30 HIF-1α는 저산소증 반응 마스터 조절자인 HIF-1의 핵심 구성 요소로 해당 과정과 관련된 단백질의 발현을 향상시키고 활성화되면 에너지 생산 모드를 전환합니다.31,32,33

1.5 or <0.667 and p-value of <0.05). b Significantly changed pathways of the differentially expressed up-regulated genes based on the KEGG analysis. The proteins affected by RBA-NPs treatment were enriched in fatty acid metabolism, glycolysis and other pathways. c–e The histogram of ECAR, relative ATP, lactate levels in different groups. The production of ECAR, relative ATP, lactate could reflect the glycolysis ability. Data represent mean ± SD (n = 5). *P < 0.05 vs. M0 group; #P < 0.05 vs. M1 group. f–h IL-1β, TNF-α, and IL-6 levels were analyzed by the kits. Data represent mean ± SD (n = 5). *P < 0.05 vs. M0 group; #P < 0.05 vs. M1 group. i Immunofluorescence staining of LDHA (green) and nuclei (blue) on M1 macrophages in different groups. Scale bar = 20 μm. LDHA was the last step in the process of catalytic glycolysis and an important indicator for measuring glycolysis process. j Immunofluorescence staining of ERK (red), HIF-1α (green), GLUT1 (red) and nuclei (blue) on M1 macrophages in different groups. Scale bar = 20 μm. RBA-NPs significantly blocked ERK/HIF-1α/GLUT1 pathway. k The proportions of M1 phenotype macrophages (CD86 + ) and M2 phenotype macrophages (CD206 + ) on M1 macrophages in different groups without or with treatment siERK were detected by flow cytometry assay. l The expressions of M1 phenotype (iNOS, TNF-α, IL-1β) and M2 phenotype (Arg-1, IL-10, TGF-β) macrophage makers genes were detected. Data were expressed as mean ± SD, n = 4. #P < 0.05 vs. Normal group; *P < 0.05 vs. M1 group/p>

1.5 or <0.667 and the p-value was <0.05./p>

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